1. GİRİŞ
Biyoeşdeğerlik çalışmaları; test ve referans ürünün çalışmada yer alan gönüllülere verildiği ve gönüllülerden biyolojik örnek (genellikle plazma ya da serum, muhtemelen kan, idrar ve uygun olan diğer maddeler) toplandığı klinik kısım, toplanan bu biyolojik örneklerdeki etkin madde parçasının ve/veya biyotransformasyon ürünlerinin konsantrasyonunun ölçüldüğü biyoanaliz kısmı, bu konsantrasyonlardan elde edilen farmakokinetik parametrelerin hesaplandığı farmakokinetik analiz ve test ürünü ve referans ürün için elde edilen farmakokinetik parametrelerin istatistiksel karşılaştırması gibi birçok bölümden oluşmaktadır.
Bu kılavuz, biyoeşdeğerlik çalışmalarının biyoanaliz kısmının ve farmakokinetik ve istatistiksel analizlerin denetlenmesi sırasında kontrol edilecek özel hususları kapsamaktadır.
Denetlenecek unsurlar denetlemenin kapsamına bağlıdır ve denetleme planında detaylıca belirtilmelidir.
Denetleme sırasında, genellikle; biyolojik örneklerin saklanması, biyoanaliz yönteminin validasyonu, analizlerin gerçekleştirilmesi ve istenmesi halinde, çalışma verilerinin farmakokinetik ve istatistiksel analizleri ile ilgili bilgi ve belgeler gözden geçirilmektedir.
2. BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARININ BİYOANALİZ KISMI
2.1. Merkezin Genel Organizasyonu
2.1.1. Aktivite ile ilgili olarak en azından aşağıdaki hususların incelenmesi gerekmektedir:
2.1.1.1.Laboratuarda gerçekleştirilen faaliyetlerin niteliği,
2.1.1.2.Bu aktivitenin biyoeşdeğerlik çalışmalarını ne oranda kapsadığı,
2.1.1.3.Özellikle de karmaşık yöntemler söz konusu olduğunda, kullanılan analiz yöntemlerine ne ölçüde hakim olunduğu.
2.1.2. Personel ile ilgili olarak en azından aşağıdaki hususların incelenmesi gerekmektedir:
2.1.2.1.Denetleme tarihinde ve denetlenen çalışmanın yürütüldüğü tarihte geçerli olan organizasyon şemaları,
2.1.2.2.Çalıştırılan kişi sayısı ve kategorileri,
2.1.2.3.Personelin nitelikleri, eğitim ve deneyim durumu,
2.1.2.4.Çalışmada yer alan kişilerin bireysel iş yükü.
2.1.3. Kalite güvence sistemi ile ilgili olarak en azından aşağıdaki hususların incelenmesi gerekmektedir:
2.1.3.1.Laboratuarda kalite güvence sisteminin uygulanıyor olup olmadığı,
2.1.3.2.Standart Çalışma Yöntemlerinin (SÇY’lerin) mevcut, bulunabilir, erişilebilir ve geçerli olup olmadığı,
2.1.3.3.Çalışmada kullanılan SÇY’lerin listesi,
2.1.3.4.Sorumlu kişilerin ne ölçüde SÇY’lerin bilincinde olduğu.
2.1.4. Tesisat ve ekipman: Mevcut tesis ve ekipmanların elverişliliği, laboratuarda yürütülen faaliyetlere ve denetlenen biyoeşdeğerlik çalışmasına ne ölçüde uygun oldukları denetleme sırasında kontrol edilmelidir.
2.1.5. Belgelerin arşivlenmesi ile ilgili olarak en azından aşağıdaki hususların incelenmesi gerekmektedir:
2.1.5.1.Tutulan belgelerin niteliği,
2.1.5.2.Arşivin konumu,
2.1.5.3.Arşive erişimin kontrolü,
2.1.5.4.Belgelerin saklandığı ve korunduğu koşullar,
2.1.5.5.Arşivden sorumlu olan kişi,
2.1.5.6.Dosya hareketlerinin belgelenmesi,
2.1.5.7.Dosyaların saklanma süresi,
2.2. Örneklerin Takibi
2.2.1. Tesiste örneklerin ele alınmasına (yükleme, boşaltma, yerleştirme gibi) dair genel hususlar denetlemeye konu edilebilir. Örneğin:
2.2.1.1.Biyolojik örneklerin teslimatı ve ele alınmasıyla (yükleme, boşaltma, yerleştirme gibi) ilgili sorumluluklar,
2.2.1.2.Çalışma günleri/saatleri dışı işlemler de dahil teslim alma sisteminin organizasyonu,
2.2.1.3.Örneklerin kaydedilmesi,
2.2.1.4.Teslim alındığında gerçekleştirilen işlemler.
2.2.1.5.Özel olarak denetlemeye konu çalışmalar için dikkate alınması gereken hususlar şunlardır:
2.2.1.5.1. Örneklerin teslim alındığı tarih, saat ve alındı teyidi,
2.2.1.5.2. Her sevkiyata ait alınan örneklerin listesi,
2.2.1.5.3. Nakliye koşulları (sıcaklık gibi),
2.2.1.5.4. Örneklerin teslim alındıkları andaki durumları,
2.2.1.5.5. Not edilen anormallikler,
2.2.1.5.6. Örneğin bilinen stabilitesi
2.2.1.6.Denetlemeye konu çalışmada toplanan örneklerin saklama koşullarına ilişkin olarak aşağıdaki hususlar kontrol edilmelidir:
2.2.1.6.1. Çalışma örneklerinin saklandığı koşullar,
2.2.1.6.2. Bu koşulların protokole ve yöntem validasyonu sırasında uygulanan koşullara uygunluğu,
2.2.1.6.3. Örneklerin karışma riskinin değerlendirilmesi,
2.2.1.6.4. Kullanılan dondurucunun tanımlanması,
2.2.1.6.5. Dondurucunun sıcaklık kayıtları,
2.2.1.6.6. Ulusal ve uluslararası standartlara göre termometrenin kalibrasyonu ve kalibrasyonun izlenebilirliği,
2.2.1.6.7. Alarmlar ve diğer izleme önlemleri,
2.2.1.6.8. Eğer hala duruyorlarsa, örneklerin etiketleri,
2.2.1.6.9. Örneklerin geçtiği dondurma/çözdürme döngülerinin belgeleri.
2.2.1.7.Örneklerin iade ya da imha tarihleri kontrol edilmelidir.
2.3. Örneklerin Analizi
2.3.1. Kullanılan biyoanaliz yöntemi
2.3.1. Yöntemin Tanımı: Çalışma raporunun, biyoanaliz yöntemini tanımlayan SÇY ile ve mevcut diğer belgelerle tutarlı olup olmadığı kontrol edilmelidir.
2.3.2. Ekipman: Kullanılan ekipmanla (tartılar ve pipetler de dahil) ilgili olarak dikkate alınması gereken ana hususlar şunlardır:
2.3.2.1.Ekipmanın kimliği (markası, modeli),
2.3.2.2.Ekipmanın bulunabilirliği. Eğer denetleme sırasında ekipman tesiste artık bulunmuyorsa, ihtiyaç duyulan ekipmanın çalışmanın gerçekleştirildiği tarihte gerçekten de mevcut olduğunu gösteren belgeler gözden geçirilmelidir,
2.3.2.3.Kullanma talimatlarının bulunabilirliği,
2.3.2.4.Eğer varsa, çalışmaya özel koşullara uyulup uyulmadığı,
2.3.2.5.Ekipmanın nitelendirilmesi, kontrolü ve bakımına ilişkin belgeler.
2.3.3. Reaktifler: Dikkate alınması gereken ana hususlar şunlardır:
2.3.3.1.Son kullanma tarihleri de dahil olmak üzere, reaktiflerin etiketlenmesi,
2.3.3.2.Kullanılan reaktiflerin izlenebilirliği,
2.3.3.3.Varsa, özel saklama koşullarına uyulup uyulmadığı.
2.3.4. Referans Maddeler: Dikkate alınması gereken ana hususlar şunlardır:
2.3.4.1.Analiz sertifikalarının içeriği ve bulunabilirliği,
2.3.4.2.Son kullanma tarihleri,
2.3.4.3.Saklama koşulları,
2.3.4.4.Referans maddelere erişim koşulları.
2.3.5. Kalibrasyon, Kontrol Örnekleri: Dikkate alınması gereken ana hususlar şunlardır:
2.3.5.1.Stok ve çalışma çözeltileri ile kalibrasyon ve kontrol örneklerinin hazırlanma koşulları ve tarihleri ve her örneğin bölündüğü parça sayısı,
2.3.5.2.Nominal konsantrasyon hesaplamalarının doğruluğu,
2.3.5.3.Stok çözeltilerin, çalışma çözeltilerinin, kalibrasyon ve kontrol örneklerinin saklama koşullarının ve sürelerinin validasyon raporunda tanımlanan stabiliteleriyle kıyaslanması,
2.3.5.4.Varsa, antikoagülan da dahil kullanılan matris.
2.3.5.5.Her çalışmaya ait, kalibrasyon örneği sayısı,
2.3.5.6.Varsa, her çalışmaya ait ağırlıklandırma da dahil, kullanılan yanıt fonksiyonu,
2.3.5.7.Her çalışmaya ait Kalibrasyon eğrisinin kabul kriterleri,
2.3.5.8.Her çalışmaya ait Kalibrasyon örneklerini dahil etmeme kriterleri.
2.3.2. Biyoanaliz yönteminin kökeninin ve gelişiminin hızlıca gözden geçirilmesi, prosedürdeki kritik adımları tanımlamaya yardımcı olabilir.
2.3.3. Yöntem validasyonu konusunda dikkate alınması gereken ana hususlar şunlardır:
2.3.3.1.Validasyon protokolü,
2.3.3.2.Validasyon tarihleri,
2.3.3.3.Tüm operasyonların yeterli ölçüde belgelenmesi,
2.3.3.4.Gerçekleştirilen deneylerle karşılaştırıldığında, validasyon raporunun noksansızlığı,
2.3.3.5.Validasyon raporunun kaynak belgelerle tutarlılığı,
2.3.3.6.Kromatogram entegrasyonları,
2.3.3.7.Varsa, kalibrasyon örneklerinin dahil edilmemesi.
2.3.4. Ana validasyon parametreleri şunlardır:
2.3.4.1.Stabilite:
2.3.4.1.1. Stok çözeltiler,
2.3.4.1.2. Örnekler (laboratuar, dondurma/çözdürme döngüleri, uzun dönem),
2.3.4.1.3. Uygulanabilir olduğunda, enjeksiyondan önce ekstrakte edilen örnekler.
2.3.4.2.Özgünlük/seçicilik,
2.3.4.3.Doğruluk,
2.3.4.4.Kesinlik,
2.3.4.5.Nicelik sınırı,
2.3.4.6.Yanıt fonksiyonu,
2.3.4.7.Taşınan,
2.3.4.8.Kütle spektrometri yöntemi kullanılıyorsa: matris etkisi,
2.3.4.9.Uygulanabilir olduğunda, dilüsyonun etkisi,
2.3.4.10. Uygulanabilir olduğunda ve kalibrasyon ve/veya QC örneklerini hazırlamak için kullanılan antikoagülanın çalışma sırasında örnekleri toplarken kullanılandan farklı olması halinde, antikoagülanın etkisi.
2.3.5. Analizlerde dikkate alınması gereken ana hususlar şunlardır:
2.3.5.1.Mevcut belgelerin niteliği ve noksansızlığı,
2.3.5.2.Tüm operasyonlardaki belgelerin yeterliliği,
2.3.5.3.Analiz raporunun noksansızlığı,
2.3.5.4.Analiz çalışmalarının sayısı, tarihi ve yapısı,
2.3.5.5.Örneklerin ve tüplerin tanımlanması,
2.3.5.6.Örneklerin karışma riskinin değerlendirilmesi,
2.3.5.7.Örneklerin çapraz kontaminasyon riskinin değerlendirilmesi,
2.3.5.8.Kromatogram entegrasyonları,
2.3.5.9.Konsantrasyonların hesaplanması,
2.3.5.10. Önceden tanımlanan, kalibrasyon örneklerini dahil etmeme kriterlerine riayet,
2.3.5.11. Çalışmaların kabul edilebilirlik kriterleri ve önceden oluşturulan kriterlere uygunluk,
2.3.5.12. Denetleme izi düzeni ve denetleme izinde kaydı tutulan bilgiler,
2.3.5.13. Tekrar analizlere ilişkin pratik hususlar ve bildirilecek bulguları seçme kriterleri,
2.3.5.14. Protokolde gerekli tutuluyorsa, körlüğün korunması,
2.3.5.15. Veri aktarımına ilişkin pratik hususlar,
2.3.5.16. Analiz raporunun kaynak belgelerle tutarlılığı.
3. FARMAKOKİNETİK VE İSTATİSTİKSEL ANALİZLER
3.1.Farmakokinetik parametreler gerekiyorsa denetlemeden önce ya da denetleme sırasında tekrar hesaplanabilir.
3.2.Farmakokinetik konusunda dikkate alınması gereken ana hususlar şunlardır:
3.2.1. Uygulanan kalite sistemi,
3.2.2. İlgili çalışanların kimlikleri, nitelikleri ve sorumlulukları,
3.2.3. Kullanılan yazılım,
3.2.4. Veri girişine ilişkin pratik hususlar ve kontroller,
3.2.5. Uygulanan örnek alma zamanları,
3.2.6. Farmakokinetik parametrelerin hesaplanmasında kullanılan yöntem,
3.2.7. Uygulanabilir olduğunda, terminal yarı ömrün hesaplanması için veri seçimi,
3.2.8. Ham verilerin çalışma raporuyla tutarlılığı.
3.3.İstatistiksel analizler gerekiyorsa denetlemeden önce ya da denetleme sırasında tekrarlanabilir.
3.4.İstatistik konusunda dikkate alınması gereken ana hususlar şunlardır:
3.4.1. Uygulanan kalite sistemi,
3.4.2. İlgili çalışanların kimlikleri, nitelikleri ve sorumlulukları,
3.4.3. Kullanılan yazılım,
3.4.4. Veri girişine ilişkin pratik hususlar ve kontroller,
3.4.5. Veri sıralı listeleri ve sonuç tabloları,
3.4.6. Ham verilerin hesaplanan farmakokinetik parametrelerle ve çalışma raporuyla tutarlılığı.
4. YÜRÜRLÜK
Bu Kılavuz onaylandığı tarihte yürürlüğe girer.
Kaynak: IEGM